איחור בגילוי / גילוי מאוחר של מחלת סרטן המעי הגס- רשלנות רפואית?

 

סרטן המעי הגס עונה על קריטריונים המצדיקים קיום תוכנית סקר לגילוי מוקדם, כיוון שהמחלה שכיחה וקשורה לתחלואה ותמותה בסדר גודל משמעותי, קיים מהלך התפתחות הדרגתי מרקמה אפיתליאלית נורמלית דרך גידול אדנומתותי טרום סרטני, לסרטן שנמשך

כ-20-10 שנים, ובכך מספק חלון הזדמנויות להתערבות משמעותית לצורך מניעה.

 

סרטן זה הוא מסוג אדנוקרצינומה וראשית התפתחותו, במרבית המקרים, היא בנגע שפיר הנוצר ברירית המצפה את חלל המעי הגס (פוליפ אדנומתותי). נגע שפיר זה מהווה מצב טרום-סרטני שמתפתח בצורה אטית לאורך כ-10-5 שנים. הרירית התקינה עוברת שינויים רבים שבעקבותיהם מתפתח הפוליפ האדנומתותי (3). בתהליך זה נפגעים גנים שתפקידם לשמור על כך שתאים המרכיבים את רירית המעי הגס יתחלקו באופן מבוקר.

 

המעבר מפוליפ שפיר, הגדל מחוץ לרקמת המעי הנורמלית אך אינו יכול לפלוש מעבר לרירית או לשלוח גרורות, לפוליפ המכיל תאים ממאירים, מתרחש בצורה הדרגתית תוך כדי התפתחות שינויים גנטיים. יש לציין כי מעבר זה אינו מתרחש באופן קבוע ותלוי בסוג ההיסטולוגי של הפוליפ ובגודלו.

 

סרטן המעי הגס נכלל בין המחלות הממאירות הבודדות הניתנות לגילוי מוקדם. מחקרים רבים הראו, שבדיקה קולונוסקופית באנשים חסרי סימפטומים מעל גיל 50 מורידה באופן משמעותי את התמותה מהמחלה. הסיבה לכך נעוצה בגילוי מוקדם של המחלה בשלבים שבהם המחלה ניתנת לריפוי. צריך לזכור, שניתן להבריא לגמרי מסרטן המעי הגס והריפוי תלוי באופן ישיר בשלב המחלה בזמן האבחון. באופן כללי, הריפוי מסרטן המעי הגס הוא בסביבות 50%, אך בגילוי מוקדם של המחלה בשלביה הראשוניים ניתן להגיע לכ-90% ריפוי. בשלב מחלה מתקדם בו קיימות גרורות, ההישרדות ל-5 שנים קרובה לאפס.

 

קיימות שיטות מרובות היעילות כבדיקות סקר לגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס. עם זאת, הציבור מצביע ברגליו, ורק מיעוט קטן מן האוכלוסייה משתתף בצורה קבועה בתוכניות השונות לגילוי מוקדם. בארצות הברית שיעור זה עומד על כ-30% מן האוכלוסייה, אך בארץ הוא נמוך הרבה יותר. הדרך האופטימלית לבצע סקר באוכלוסייה היא דרך קביעת דרגת סיכון אישית. קביעה זו מבוססת על היסטוריה אישית ומשפחתית. אנשים ללא תסמינים עם גורמי סיכון לסרטן המעי הגס מחולקים לדרגות סיכון שונות. אנשים עם היסטוריה אישית או משפחתית של סרטן או אדנומות הם ב”דרגת סיכון בינונית”, לעומת אנשים עם מחלות דלקתיות כרוניות של המעי הגס או תסמונת משפחתיות של סרטן המעי הגס, כגון FAPי(Familial Adenomatous Polyposis) או HNPCCי(Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) שהם ב”דרגת סיכון גבוהה” לחלות במחלה. אנשים בסיכון גבוה זקוקים לתוכניות סקר ומעקב קפדניים שיפורטו בהמשך. סקר לגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס לאוכלוסייה בסיכון ממוצע מומלץ היום על ידי האיגוד האמריקאי לגסטרואנטרולוגיה והאיגוד האמריקאי לסרטן, לכל גבר ואישה מעל גיל 50 ועד גיל 75. במסגרת זו מומלץ לבצע אחת מהבדיקות הבאות: בדיקת צואה לדם סמוי אחת לשנה, סיגמואידוסקופיה אחת לחמש שנים, שילוב של דם סמוי וסיגמואידוסקופיה או קולונוסקופיה אחת לעשר שנים אם הבדיקה הייתה בדרגת ניקיון אופטימלי ולא נמצאו פתולוגיות (2). בשנת 2007 אין מקום לביצוע חוקן בריום כבדיקה לגילוי מוקדם. יש להדגיש, שהמקום של קולונוסקופיה וירטואלית במסגרת של גילוי מוקדם לא הוכח כיעיל ואמין. בישראל אישר משרד הבריאות רק את בדיקת הצואה לדם סמוי למרות שכל האיגודים האמריקאים העוסקים בנושא, וביניהם האיגוד האמריקאי לאנדוסקופיה של מערכת העיכול, ASGE, פרסמו לאחרונה המלצות חדשות הקובעות שקולונוסקופיה היא הבדיקה המומלצת ביותר לבדיקת סקר לאבחון מוקדם.

 

קיים מספר רב של בדיקות סקר, אך רק לגבי שתיים מהן נמצאה הוכחה לירידה בתחלואה ובתמותה מסרטן המעי הגס:

 

1. קולונוסקופיה – זוהי בדיקה פולשנית ומבוצעת בדרך כלל על ידי גסטרואנטרולוגים מנוסים, לאחר ניקיון יסודי של המעי במשך מספר ימים לפני הבדיקה. יתרונה הגדול בכך שהבדיקה מאפשרת סקירה של המעי הגס כולו בשילוב עם אפשרות טיפולית, דהינו אם נמצא פוליפ, ניתן לרוב לכרות אותו, ובכך למנוע את סרטן המעי הגס. אם זוהתה רקמה החשודה כדלקתית או גידול שלא ניתן להסרה אנדוסקופית, ניתן לדגום את הממצא בקולונוסקופיה, ולהגיע לאבחנה. Rex וחבריו הראו שיפור הנתונים על ידי ביצוע שתי קולונוסקופיות עוקבות: רגישות הבדיקה לאיתור סרטן או פוליפים (>1 ס”מ) הייתה 90%. הרגישות ירדה ל-75% לערך כאשר היה מדובר בפוליפים קטנים. בעבודה של סטרול שבוצעה בקרב 1,177 נבדקים נמצא שקולנוסקופיה היא לא רק השיטה היעילה ביותר אלא גם החסכונית ביותר.

 

2. סיגמואידוסקופיה – זו בדיקה של החלק הסופי של המעי הגס שבאופן אופטימלי כוללת בדיקת הרקטום, סיגמה וחלק דיסטלי של הקולון היורד עד כפף הטחול. המטרה בדרך כלל היא בדיקה של 60 ס”מ מפי הטבעת. ידוע שסיגמואידוסקופיה מורידה את התמותה מסרטן המעי הגס בשני שלישים (5). יתרון הבדיקה על פני קולונוסקופיה הוא בכך שהבדיקה פחות חודרנית, כרוכה בפחות סיבוכים, אין צורך בהרדמה עמוקה וההכנה פשוטה יחסית, עם שני חוקנים בלבד. החיסרון העיקרי הוא, שאם מגלים פוליפ, יש צורך להשלים את הבדיקה עם קולונוסקופיה, זאת כיוון ש-40% מגידולי המעי הגס נמצאים פרוקסימלית לכפף הטחול. ליברמן וחבריו מצאו, שב-52% מהמקרים שבהם נמצאה ממאירות בקולונוסקופיה לא היה פוליפ דיסטלי. מיקרים אלו לא היו מתגלים בסיגמואידוסקופיה. במחקר אחר, גם הוא באוכלוסייה שבסיכון, ב-62% מהחולים עם סרטן פרוקסימלי לא נמצאו פוליפים דיסטלים. שני מחקרים אלה הוכיחו בעצם, שלא מספיק לבצע קולונוסקופיה רק לחולים עם פוליפ דיסטלי. בדומה, במחקר שפורסם לאחרונה על ידי סטרול וחבריו נמצאו 43% מהגידולים מעבר לכפף הטחול.

לשילוב בדיקה שנתית של דם סמוי בצואה וסיגמואידוסקופיה פעם בחמש שנים יש היגיון בכך שבדיקת דם סמוי יכולה לגלות נגעים פרוקסימליים, אך בפועל קיים חסר בעובדות משכנעות ממחקרים פרוספקטיביים. וינאוור וחבריו במחקר מ-1993 מצאו, ששילוב שתי הבדיקות הראה עדיפות

ב-20% בלבד לעומת סיגמואידוסקופיה בלבד באבחון מוקדם ושיפור הישרדות לטווח ארוך. מחקר אחר שפורסם ב-NEJM ב-1993 על ידי וינהאור הראה שתוספת דם סמוי בצואה לסיגמואידוסקופיה תשפר את ממצאי הסיגמואידוסקופיה לבד (p=0.001).

לפיכך, קולונוסקופיה היא בדיקת הבחירה המועדפת היום לגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס (5,2).

 

 

3. בדיקת דם סמוי בצואה היא בדיקה זולה, לא חודרנית, שמטרתה בדיקת נוכחות המוגלובין בצואה. ממצאי הבדיקה עשויים להעיד על נוכחות דמם בכל מקום לאורך מערכת העיכול. בדיקת צואה לדם סמוי מיועדת בישראל לבדיקת סקר לגילוי מוקדם באוכלוסייה בדרגת סיכון ממוצעת, אחת לשנה מגיל 50 ועד גיל 75 שנה. בשנות ה-80 פורסמו שלושה מחקרים פרוספקטיביים שהראו מעבר לכל ספק, שבדיקת דם סמוי בצואה פעם בשנה יכולה להוריד את התמותה מסרטן המעי הגס בשיעור שבין 15%

ל-30% בתנאי שתוצאה חיובית תגרור ביצוע קולונוסקופיה. כשמחקרים אלו קובצו עם מחקר שוודי

ל-Meta-Analysis נמצאה ירידה בתמותה בין 16% ל-23%, בעוד שמחקר אחר עם 18 שנות מעקב דיווח על ירידה של 21% בתמותה מסרטן המעי הגס בבדיקת דם סמוי בצואה המבוצעת פעם בשנתיים. עם זאת, יש לזכור שהרגישות המדווחת לסרטן משתנה מאוד ונעה בין 30% ל-90%. במחקר שבו השוו בין שני סוגי בדיקות לדם סמוי (Guaiac ואימונוהיסטוכימיה) נמצא שהתוצאות הטובות ביותר התקבלו בשילוב של שתיהן, עם רגישות של 66% וספציפיות של 97%.

 

פרט לרגישות הנמוכה שמשמעותה פספוס מקרי סרטן, קיימות עוד מספר מגבלות לבדיקת דם סמוי כבדיקת סקר לסרטן. המדובר בצורך לבצע קולונוסקופיה אבחנתית במקרים שבהם הבדיקה חיובית, והעובדה שמקור הדם יכול להיות ממקור תזונתי או דימום מכיב או ארוזיה במערכת העיכול עקב שימוש ב-NSAIDs.

בסופו של דבר, בדיקת דם סמוי בצואה מאפשרת גילוי מוקדם של סרטן יותר מאשר מניעת סרטן וזאת כיוון שאדנומות נוטות לדמם לסירוגין, דבר המקשה על גילוים בבדיקה זו. לכן, בדיקת צואה לדם סמוי היא אפשרות רצויה בעיקר כאשר לא ניתן לבצע קולונוסקופיה. אם היא מבוצעת כבדיקת סקר, יש לבצע 3 בדיקות מפעולות מעיים שונות. בכל בדיקה יש ליטול3 דגימות צואה. בדיקה בודדת שמבוצעת בזמן בדיקה רקטלית במשרד הרופא אינה מספקת. כאמור, בדיקה חיובית חייבת לגרור ביצוע קולונוסקופיה ואם מבוצעת קולונוסקופיה, אין צורך לחזור על בדיקת הצואה לדם סמוי (5). יש להדגיש שאם יש תסמינים מחשידים כמו שינוי בפעולות מעיים, דמם רקטלי או אנמיה, אסור לבצע בדיקת דם סמוי אלא אך ורק קולונוסקופיה. כמו כן, אם יש דם גלוי, בדיקת דם סמוי משוללת כל היגיון ואין לבצע אותה.

 

 

בדיקות נוספות

 

קולונוסקופיה וירטואלית (נקראת גם: CT Colonography): בבדיקה זו מבצעים סקירה של המעי הגס לאחר הכנה הדומה לזו הניתנת לקולונוסקופיה וניפוח של המעי באוויר. הרגישות של הבדיקה נעה בין 55% ל-100% והסגוליות 98%-94% לגילוי פוליפים הגדולים מ-1 ס”מ או גידולים ממאירים. התוצאות הרבה פחות טובות כשמדובר בפוליפים הקטנים מ-1 ס”מ. התוצאות נמצאות בתלות בשיטות המחקר, האוכלוסייה הנבדקת, ומיומנות הרופאים המבצעים ומפענחים את התוצאות. יש לזכור, שבכל המחקרים הללו הבדיקה הושוותה לקולונוסקופיה. בדיקה זו עדיין לא הוכיחה ירידה בתחלואה או בתמותה מסרטן, ועד להוכחתה כיעילה למטרה זו לא ניתן להמליץ עליה כבדיקת סקר לגילוי מוקדם ומניעה של סרטן המעי הגס. עם זאת, ייתכן שבדיקה זו תהיה יעילה לאנשים המסרבים לעבור קולונוסקופיה או שעברו בדיקה חלקית בלבד של המעי הגס.

בדיקת DNA בצואה: בדיקת דם בצואה תמיד תהיה מוגבלת לגילוי מוקדם כיוון שאדנומות נוטות לדמם לסירוגין. לעומת זאת ה-DNA מופרש בצואה באופן רציף ועל ידי שימוש בשיטות אמפליפיקציה ניתן לזהות DNA אף בכמויות קטנות ביותר. החיסרון הוא בכך שצריך להשתמש במספר סמנים של סרטן מכיוון שאף סמן בודד לא הוכח כיעיל. בשנת 2000יAlqhuist וחבריו פרסמו נתונים על בדיקה שנקראת EXACT Multi-Target Assay Panel, הבוחנת 15 מוטציות נקודתיות בA,APC ,p-53-k-ras. כמו כן, מוטציות ב-BATי26 וב-DNA ארוך נבדקו גם כן. התוצאות הראו רגישות של 91% לסרטן ו-82% לאדנומות גדולות עם סגוליות של 93%. מחקרים דומים בהמשך לא הצליחו להגיע לתוצאות דומות, ודיווחו על אחוזים נמוכים יותר שבין 53% ל-67% לסרטן. שימוש בפחות סמנים הראה ירידה משמעותית בתוצאות. בדיקה זו רגישה יותר מבדיקת דם סמוי בצואה, אך יקרה הרבה יותר. עם זאת לא ברור מהו המספר המינימלי של סמנים שנצטרך להשתמש בהם על מנת להגיע לאיזון טוב בין רגישות מקסימלית ומחיר אטרקטיבי. נכון להיום בדיקה זו אינה נכללת בהמלצות למניעת סרטן. ייתכן שעם שיפור השיטה בעתיד מקומה יהיה מובטח.

סקר לאוכלוסייה בסיכון גבוה

לקבוצה זו שייכים אנשים עם היסטוריה אישית או משפחתית של FAP או HNPCC או עם היסטוריה משפחתית של סרטן המעי הגס או פוליפים אדנומתותיים.

FAP: לאנשים החולים במחלה זו סיכון של 100% לפתח סרטן המעי הגס עד גיל 50. לחולים עם אבחנה קלינית של FAP ולבני משפחה מדרגה ראשונה יש להציע בירור גנטי. בבדיקות הקיימות היום ניתן לאתר מוטציה בגן ה-APC האחראי

לכ-80% מהמקרים של המחלה. אם אותרה מוטציה, כל בני המשפחה מדרגה ראשונה מוזמנים לבצע בדיקה גנטית החל בגיל 10. אנשים שנמצאו כנשאים של המוטציה צריכים לעבור סיגמואידוסקופיה שנתית החל בגיל 10 וניסיון לכרות את כל הפוליפים. בדרך כלל סביב סוף העשור השני לחיים מומלץ לבצע כריתה כירורגית של המעי הגס עקב מספר רב של פוליפים, זאת כמניעה של סרטן (איור). נוסף על כך, החולים הללו לעבור בדיקות של מערכת העיכול העליונה לאיתור פוליפים בקיבה, בתריסריון ובאזור סביב האמפולה ע”ש ווטר. ההמלצה היא להשתמש באנדוסקופ עם מראת צד.

 

אנשים במשפחות שבהן אותרה המוטציה, ושנבדקו ולא נמצא פגם גנטי, נחשבים כבריאים וכלולים באותן הנחיות לאבחון מוקדם כמו האוכלוסייה הכללית שנמצאת בסיכון ממוצע.

בני משפחות עם FAP שבהם לא ניתן לבצע בדיקה גנטית או שהפגם לא אותר, צריכים לעבור סיגמואידוסקופיה החל בגיל 10, בתדירות של פעם בשנה. אם בבדיקה נמצאו פוליפים, הם מאובחנים כ-FAP על פי קריטריונים קליניים. אם הבדיקה שלילית, צריכים לחזור עליה פעם בשנה עד גיל 40 שנה. מעל גיל זה יש לבצע בדיקה קולונוסקופיה פעם ב-3 שנים לאיתור מיקרים של Attenuated FAP.

 

HNPCC: מחלה זו מתבטאת בהופעה מוקדמת של סרטן המעי הגס (במומצע גיל 44 שנה) ולרוב בצד ימין של המעי. במחלה זו קיים שינוי באחד הגנים האחראים על תיקון ה-DNA שגורם ל-Microsatelite Instability) MSI), שבעקבותיו יש נטייה להתפתחות סרטן. בכ-90% מהמקרים מדובר במוטציה באחד משני הגנים MLH1 או MSH2. האבחנה הקלינית היא על יד הקריטריונים על שם אמסטרדם או הבטסדה. היום מומלץ לבצע בדיקה אימונו-היסטוכימית לאיתור חסר בחלבון או MSI בגידולים הסרטניים של אנשים עם חשד קליני ל-HNPCC. איתור MSI או חסר בחלבון יגרור ביצוע בדיקה גנטית לאיתור ה-Germ Line Mutation באחד מהגנים האופייניים למחלה. אם מוטציה אותרה, על כל הקרובים מדרגה ראשונה להיבדק (בדיקת דם). אם לא ניתן לאתר את הגידול לצורכי בדיקה, ניתן לבצע בדיקה גנטית לאדם החולה. על אנשים עם חשד ל-HNPCC לעבור קולונוסקופיה פעם

בשנה-שנתיים החל בגיל 25-20 או 10 שנים צעירים יותר מגיל האבחנה של האדם הצעיר ביותר במשפחה שחלה בסרטן המעי

הגס (5). מגיל 40 מומלץ לבצע קולונוסקופיה פעם בשנה. על החולים הללו לבצע גם בדיקות נוספות לאבחון מוקדם של סרטן הקיבה, ובנשים סרטן הרחם. הוראות אלו לא יפורטו כאן.

אנשים עם היסטוריה משפחתית של סרטן המעי הגס או פוליפים, כלומר: אנשים עם קרוב משפחה אחד או יותר מדרגה ראשונה שחלה בסרטן המעי הגס, נמצאים בסיכון של פי 4-2 לפתח מחלה זו ביחס לאוכלוסייה הכללית.

 

במחקר שכלל יותרמ-46 אלף איש ופורסם לאחרונה על ידי משרד הבריאות, נמצא כי בקרב משפחות יהודיות, צאצאים לחולי סרטן המעי הגס, קיים סיכון כפול לחלות במחלה. בקרב משפחות ערביות שיעור זה אף גבוה יותר ומגיע לפי 3.14. בארצות המערב הסיכון היחסי הוא 2 כשמדובר בקרוב משפחה עם פוליפ אדנומתותי ו-2.25 במקרה של סרטן. הסיכון עולה ל-8.87 כשהאבחנה הייתה לפני גיל 45. בכל מקרה כל קרובי המשפחה מדרגה ראשונה צריכים לעבור קולונוסקופיה בגיל 40, או בגיל שהוא

 

10 שנים פחות מגיל החולה הצעיר ביותר במשפחה. קולונוסקופיה נוספת יש לבצע כעבור 5-3 שנים אם קרוב המשפחה היה צעיר מ-60 שנה בזמן אבחנת הסרטן. אם קרוב המשפחה היה מעל גיל 60, קולונוסקופיות מעקב הן על פי ההוראות לאוכלוסייה כללית. לאנשים שלהם קרוב משפחה בדרגה ראשונה שנמצא אצלו פוליפ אדנומתותי לפני גיל 60, מומלץ לעבור קולונוסקופיה ראשונה בגיל 40, או בגיל שהוא 10 שנים מוקדם יותר מגיל האדם הצעיר ביותר במשפחה שאצלו אובחנו האדנומות. במקרה זה יש לבצע קולונוסקופיית ביקורת כעבור 5 שנים.