בשנים האחרונות שמנו דגש רב על הורדת ה- LDL-Colesterol ככלי מרכזי להפחת הסיכון הקרדיו-וסקולרי. טיפול בסטטינים הביא לירידה משמעותית ברמות ה- LDL והאירועים הקרדיו-וסקולריים פחתו בשיעורים ניכרים. עם זאת, מעל 70% מהחולים המטופלים בסטטינים עוברים אירוע קרדיו-וסקולרי חוזר (1). נראה כי הטיפול בסטטינים מיצה את עצמו. אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים שכמעט ואינם מטופלים כיום הוא ה- HDL-Cholesterol. המאמר עוסק בדרכים להעלות את רמת ה HDL כאמעי להפחתת הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
בשנים האחרונות שמנו דגש רב על הורדת ה- LDL-Colesterol ככלי מרכזי להפחת הסיכון הקרדיו-וסקולרי. תחת טיפול בסטטינים הפחתנו את רמות ה- LDL אל מתחת ל- mg%100, ואף מתחת ל- mg%70, והאירועים הקרדיו-וסקולריים פחתו בשיעורים ניכרים. עם זאת, את רוב האירועים הקרדיו-וסקולריים טרם הצלחנו למנוע, ומעל 70% מהחולים המטופלים בסטטינים עוברים אירוע קרדיו-וסקולרי חוזר. הטיפול בסטטינים מיצה את עצמו, ונראה כי הורדה נוספת של רמות ה- LDL מתחת ל- mg%70 כבר נותנת ערך מוסף יחסית קטן.
אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים שכמעט ואינם מטופלים כיום הוא ה- HDL-Cholesterol:
ה- HDL מהווה גורם סיכון רב חשיבות ובלתי תלוי למחלות קרדיו-וסקולריות, וחשיבותו אולי אף עולה על זו של ה- LDL. רמות נמוכות של HDL (מתחת mg%40 בגברים, ומתחת mg%50 בנשים) מעלות את הסיכון, מאידך לרמות גבוהות של HDL יש השפעה אנטי-אתרוגנית.
ה- HDL הינו החלקיק הקטן ביותר והדחוס ביותר מבין הליפופרוטאינים, והוא מכיל בעיקר ApoA-I ו- ApoA-II. ה- HDL קושר מולקולות כולסטרול ופוספוליפידים מדופן כלי הדם וממאקרופאגים ומשחרר אותם לתאי הכבד. בנוסף, ה- HDL משפר תפקוד אנדותליאלי ומייצב את רקמת האנדותל, מרחיב כלי דם, יש לו השפעות נוגדות קרישה, נוגדות דלקת ונוגדות חמצון, הוא מעכב אגרגציה של טסיות ומונע אפופטוזיס. מחקרים מצביעים על קשר בין עליה ברמות HDL לבין ירידה בהיארעות של סרטן (11), ואפילו על ירידה בהיארעות של מחלת אלצהיימר (12).
מחקר הפרמינגהאם הראה, כי עליה של mg%1 ב- HDL מפחיתה את הסיכון לתמותה קרדיו-וסקולרית בשיעור של 2% בגברים ו- 3% בנשים. זאת לעומת ה- LDL, שבו ירידה של mg%1 מפחיתה את הסיכון ב- 1% בלבד.
האם יש חשיבות לערכי ה- HDL גם בחולים המטופלים בסטטינים?
התשובה היא בהחלט כן! המחקרים מראים כי HDL מהווה גורם סיכון משמעותי גם בחולים המטופלים טיפול מיטבי בסטטינים, ואפילו בחולים עם רמות LDL מתחת ל- mg%70 (13, 9). במחקר ה- ABITER 6-HALTS, הוספה של ניאצין לטיפול בסטטינים הביאה לעליה משמעותית ברמות HDL ולהפחתה משמעותית של מימדי הרובד הטרשתי בבדיקת IMT של עורקי התרדמה. הוספת אזטרול לטיפול בסטטינים הביאה להורדה נוספת ב- LDL אך ללא כל השפעה על הרובד הטרשתי ().
מחקרים אלה ואחרים מוכיחים, כי הורדת רמות ה- LDL באמצעות סטטינים אינה מספקת, וחייבים לתת את הדעת גם על רמות ה- HDL.
מהם הטיפולים העומדים לרשותנו על מנת להעלות את רמת ה- HDL?
טיפולים לא תרופתיים:
– תזונה עשירה בחומצות שומן בלתי רוויות (שמן זית, שמן קנולה), שתיה מתונה של אלכוהול.
– פעילות גופנית, הפחתה במשקל והפסקת עישון.
כל אלה יכולים לתרום לעליה מתונה של עד 10% ברמות ה- HDL.
טיפולים תרופתיים:
– Nicotinic Acid:
זו התרופה הטובה ביותר שנמצאת כיום בשימוש, היא מעלה רמות HDL בשיעור שבין
15%-35%, כאשר השפעתה תלויה במינון. עם זאת, לתרופה תופעות לוואי משמעותיות, ובכללן Flushing, עליה ברמות Uric Acid, ועליה מתונה בערכי הגלוקוז בדם. תופעת ה- Flushing פוחתת מעצמה עם השימוש בתרופה, וניתן למנוע אותה ע"י לקיחת התרופה עם האוכל, הימנעות ממזון חריף ומשתית אלכוהול, הימנעות ממקלחת חמה, ושימוש ב- NSAIDS.
– Tredaptive:
תרופה יחסית חדשה שאושרה לשימוש בארץ, משלב של Nicotinic Acid + Laropiprant. Laropiprant הינו נוגד פרוסטגלינדין המפחית חלק ניכר מתופעות הלוואי העוריות של החומצה הניקוטינית.
– סטטינים:
עיקר השפעתם היא על הפחתת רמות ה- LDL. השפעתם על רמות ה- HDL מוגבלת עד כ- 10%.
– פיבראטים:
עיקר השפעתם היא על הורדת רמות הטריגליצרידים, אך הם יכולים להעלות רמות HDL בשיעור של 15%-20%. שילוב של פיבראטים עם סטטינים אפשרי בחולים עם תפקוד כלייתי שמור (Creatinine < 1.5 mg%), ומחייב מעקב אחר תפקודי הכליה ואנזימי השריר.
טיפולים חדשניים להעלאת רמות ה- HDL:
– CETP Inhibitors:
עיכוב של פעילות האנזים CETP ((Cholesteryl Ester Transfer Protein מעלה את רמות ה- HDL ומייעל את פעילותו.
Torcetrapid היתה התרופה הראשונה שעיכבה את פעילות ה- CETP. מחקר ה- ILLUMINATE הוכיח כי התרופה מעלה משמעותית את רמות ה- HDL ומפחיתה את רמות ה- LDL. עם זאת, התרופה גרמה לעליה בלחץ הדם, ובסך הכל היתה לה השפעה שלילית על האירועים הקרדיו-וסקולריים (8).
בשנים האחרונות פותחו מעכבי CETP חדשים, ביניהם ה- Anacetrapib וה- Dalcetrapib, שנמצאים בשלבים מתקדמים של ניסויים קליניים. במחקר ה- DEFINE נבדקה השפעת ה- Anacetrapib על חולים המטופלים בסטטטינים (5): התרופה הפחיתה את רמות של LDL-Cholesterol ב- 36%, והעלתה רמות של HDL ב- 138% בהשוואה לפלצבו, ללא שינויים בלחץ הדם, באלקטרוליטים או ברמות האלדוסטרון. שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים פחת, אך גודל המחקר לא אפשר להביא את ההבדלים הללו לכדי משמעות סטטיסטית.
מחקר ה- REVEAL HPS-3 TIMI 55 יבחן את התוצאים הקליניים של הטיפול ב- Anacetrapib. המחקר יגייס כ- 30,000 חולים עם CHD המטופלים בסטטינים, ימשך כ- 4 שנים, ויתן תשובה ברורה לסוגיות של Morbidity ו- Mortality.
– HDL Particles:
במספר מחקרים קטנים ניתנו לחולים עם אירוע כלילי חריף (ACS) חלקיקי HDL רקומביננטיים מסוגים שונים, עם עדות לנסיגה משמעותית של התהליך הטרשתי (10,14).
בשנים האחרונות פותחו חומרים מלאכותיים נוספים דמויי HDL, ובכללם גם תרופות כגון
D-4F (שניתנת דרך הפה) או CR-001, שנמצאות בשלבים שונים של ניסוי קליני (7).
– Delipidated HDL:
בניסוי קליני קטן נוסף חולים עם Acute Coronary Syndrome טופלו ב- Apheresis, שבמהלכה עברו חלקיקי ה- HDL שלהם תהליך של "ניקוי" מכולסטרול (Delipidation), אחת לשבוע במשך 7 שבועות. בצנתור חוזר נצפתה נסיגה משמעותית של הרובד הטרשתי הקורונרי.
לסיכום:
HDL הינו גורם סיכון בלתי תלוי לתחלואה קרדיו-וסקולרית. מקובל לחשוב שהסיכון הינו ברמות HDL מתחת 40 mg% בגברים, ומתחת 50 mg% בנשים. אבל הניסויים מראים, כי השפעתו המיטיבה של ה- HDL היא רציפה: כלל לא ברור מהו הגבול התחתון שמחייב התחלת טיפול, מהו הגבול העליון שאליו רצוי להגיע, ומי בעצם יצטרך לקבל טיפול תרופתי.
יש מקום להגדיל את המודעות לחשיבות הטיפול ב- HDL, וכבר היום לעשות שימוש מושכל בתרופות העומדות לרשותנו, בעיקר בחומצה ניקוטינית, ב- Tredaptive ובפיבראטים, בעיקר בחולים הנמצאים בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה.
כיווני פיתוח חדשים, ובמיוחד CETP Inhibitors, צפויים לתפוס בשנים הקרובות מקום חשוב בטיפול ובמניעה של התחלואה הקרדיו-וסקולרית.
